Preokret kronične bubrežne bolesti niacinom i natrijevim bikarbonatom

Orthomolecular Medicine News Service, October 14, 2021
http://orthomolecular.org/subscribe.html http://orthomolecular.org/resources/omns/index.shtml

Reversing Chronic Kidney Disease with Niacin and Sodium Bicarbonate

Review and Commentary by Stephen McConnell and W. Todd Penberthy

Ova je priča započela motivirana nuždom. To će nekoliko godina kasnije dovesti do reproducibilnog dokumentiranog preokreta stadija 1 ili 2 kronične bubrežne bolesti (CKD). Uspjeh je postignut upotrebom 100-500 mg niacina [tri puta dnevno] zajedno s 1,0-1,8 grama natrijevog bikarbonata (sode bikarbone), 600 mg za ručak i 1,2 g prije spavanja sa ili bez < 2 g/dan elementarnog kalcija, u obliku kalcijev karbonat.

Izvrsni rezultati korištenja niacina za liječenje kronične bubrežne bolesti sada su dokumentirani u više od 25 studija slučaja. Ovaj pristup dobro podupiru stalna temeljna i klinička istraživanja, uključujući desetke kliničkih ispitivanja koja pružaju značajne dokaze za upotrebu niacina i natrijevog bikarbonata. Ovi pristupi izravno se odnose na potrebe tipičnog bolesnika s KBB-om. Nažalost, ovaj se pristup rijetko primjenjuje u kliničkom okruženju.
KBB obično napreduje s godinama jer se opaža kod 68% Amerikanaca starijih od 60 godina. [1] Bolesnici s KBB-om obično doživljavaju progresivni gubitak funkcije bubrega koji se kreće prema rastućem riziku od završnog stadija bubrežne bolesti (ESRD). KBB je deveti vodeći uzrok smrti u SAD-u. [2] Srećom, postoji nekoliko jednostavnih pristupa uključujući dodavanje skromnih doza niacina (trenutnog otpuštanja ili IR-niacina) koji mogu preokrenuti KBB kod mnogih pacijenata kao što je ovdje opisano.

Približno 786 000 ljudi godišnje u SAD-u napreduje do ESRD-a (stadij 5 KBB), koji se općenito smatra ireverzibilnim stanjem. Većina njih postaje potpuno ovisna o redovitim odlascima na dijalizu. Procjena stadija KBB-a temelji se na (GFR) stopama glomerularne filtracije počevši od ≤ 60 mL/1,7 m2 tijekom 3 mjeseca kao definitivne početne dijagnoze KBB-a. Nažalost, GFR izveden iz kreatinina (crGFR) jednako je pouzdan kao i mjerenje kreatinina u serumu. Korištenje ovog testa temeljenog na kreatininu ima "slijepo područje" u ranijim fazama i često dovodi do podcjenjivanja pravog rizika.

Faze KBB-a
1. Blago oštećenje bubrega, eGFR 90 ili više
2. Blagi gubitak funkcije bubrega, eGFR 60-89
3. Umjereni gubitak funkcije bubrega
a. eGFR 45-59
b. eGFR 30-44
4. Teški gubitak funkcije bubrega, eGFR 15-29
5. Zatajenje bubrega ili blizu zatajenja, eGFR manji od 15

Niacin za KBB
Dnevna suplementacija s niskom dozom niacina pouzdano poništava veliku količinu funkcionalnog gubitka. Ovaj jednostavan tretman je učinkovit i kritično važan. Stope smrtnosti od kronične bubrežne bolesti su zapanjujuće, budući da je petogodišnja stopa preživljenja za pacijente koji su na dugotrajnoj dijalizi 35% u usporedbi s 25% kod onih s dijabetesom [T2DM] u SAD-u. [3]
Rutinski, prvi pristupi liječenju koji se koriste za pacijente s KBB-om, u kasnijim fazama, općenito ciljaju na kontrolu disglikemije i smanjenje hiperfosfatemije prema smjernicama KDIGO-a. [4] Srećom, postoji sve veći broj podataka koji otkrivaju da je jednostavno liječenje niacinom duboko učinkovito liječenje za smanjenje hiperfosfatemije -- a to je samo početak. U temeljnim istraživanjima kontinuirano se prikupljaju dokazi u korist niacina za KBB. Klinička istraživanja dokazuju da su putevi stimulirani niacinom koji uključuju povećanu sintezu NAD, inhibiciju PCSK9, učinke transportera natrija, PPAR gama aktivaciju i još mnogo toga, iznimno prikladni za rješavanje KBB-a, multimorbiditeta i konačno smrtnosti od svih uzroka. [5-41].
Niacin pomaže u smanjenju razine fosfora.
Čak i nakon što smanjite serumski fosfat, još uvijek ga imate u tkivima. Jedini biomarker dostupan u kliničkom okruženju, faktor rasta fibroblasta-23 (FGF-23), odražava patologiju iza dugotrajne izloženosti povišenom fosforu. FGF-23 može se smanjiti jednostavnom primjenom niacina. [14] Međutim, transporter natrij fosfora radi kroz mehanizam povratne sprege kako bi stvorio više receptora za kompenzaciju.

Dakle, kalcijev karbonat (iz tablete antacida) obično se prvi koristi za vezanje lako dostupnog fosfora u crijevima. Ovo je jedan od najjeftinijih i najučinkovitijih pristupa keliranju fosfora. Kalcijev karbonat ne smije se koristiti iznad 2g/dan elementarnog kalcija, što je 40% većine formulacija: Ukupno 5g/dan kao kalcijev karbonat. Ovo treba primijeniti u vrijeme obroka. Ideja je "liječiti obrok", budući da općenito postoji vrlo malo fosfora dostupnog za vezanje, izvan vremena obroka. Kada je bubreg u 'zatajenju', nakon obroka, višak fosfora ostaje neraščišćen i dovodi do taloženja u tkivima: listićima ventila; na endotelnoj barijeri; arterijski subendotelni prostor (Mönckebergova medijalna kalcifikacija: arterioskleroza). [49] Kada se primjenjuje natrijev bikarbonat (soda bikarbona), na temelju značajne studije, [50,51] prijelaz iz stadija 3 i 4 u stadij 5/ESRD/dijalizu može se smanjiti za ~80%, s samo 1,8 grama natrijevog bikarbonata, samog. Doziranje tijekom obroka (1X 600 mg za ručak i 2X 600 mg za večeru svaki dan, tj. ukupno 1,8 g dnevno), optimizira terapiju.

U toj studiji, udio ljudi koji su poslani na dijalizu do kraja dvije godine bio je otprilike 35% na placebu, ali udio koji je otišao na dijalizu sa skromnom dozom natrijevog bikarbonata smanjen je otprilike > 80%. [50] Međutim, često se izražava zabrinutost oko unosa natrija. Literatura je o tome sasvim jasna. Problem je natrijeva kloridna sol, a ne natrijeva bikarbonatna sol. Ovo je ključna točka. Samo trebamo bolje raditi na njihovom ranom identificiranju. Nemojte pretpostavljati da je pacijent u fazi 1 ili 2 ako kreatinin to pokazuje. Trebamo bolje, pouzdanije biomarkere (PRIMJER: Cystatin-C).

Ovaj pristup bio je nevjerojatno dobar za mog oca, jer je preokrenuo svoj KBB, za više od dva stupnja! Izračunao sam to postepeno na temelju toga gdje je bio u svakoj fazi. Bio je blizu završnog stadija bubrežne bolesti (stadij 5) i vratio se u stadij 2, što je u to vrijeme bilo pravo čudo! Nikad nisam čuo niti vidio nešto slično.
Niacin me zainteresirao kada sam naišao na tvrtku koja je radila na novom kelatoru za fosfor. Već sam vidio neku literaturu o studiji niacina s produljenim otpuštanjem (ER-niacin) koja je pokazala učinak na smanjenje fosfora, a IR-niacin ima antiproteinurijski učinak. Niacin je bio toliko učinkovit da je povisio GFR dovoljno da preokrene osnovni status do punog stupnja, čak i pri vrlo niskim dozama. Ovo se činilo uvjerljivim objašnjenjem za ovaj neto rezultat.
Niacin (kao i niacinamid/nikotinamid non-flush) inhibira transporter natrijevog fosfata. Postoji najmanje dvadesetak recenziranih publikacija koje to pokazuju. [5-41,52-59] Otkriveno je da je, ako želite kontrolirati fosfor, niacin jedna od najučinkovitijih metoda i na njegovu učinkovitost ne utječe vrijeme u odnosu na obroke. Već 100 mg niacina učinkovito će smanjiti serumski fosfor.

Neka istraživanja ovaj učinak posredovan niacinom nazivaju "popravkom fosfora". Dodatne dobrobiti niacina za KBB uključuju i antiproteinurik. Ako usporedite test krvi i test urina, tada je urin vjerojatno mnogo pouzdaniji pokazatelj, jer kada je bazalna membrana oštećena, filtracija je oslabljena tako da bazalna membrana između procesa podocita više ne čuva proteine plazme i količina koja je 'iscurils' je prisutna u urinu. Pojava albumina (proteina) u urinu je 'zastavica' da je gubitak serumskog proteina uslijed oslabljene funkcije bubrega. Često je ovo jedan od najranijih markera. Krvni biomarkeri imaju neke varijable koje mogu dovesti do pogrešne klasifikacije stadija KBB-a. Istjecanje proteina iz bubrega izravno je povezano s oštećenjem podocita/bazalne membrane. Ovo je zlatna standardna mjera endotelne funkcije. Uvijek volim koristiti barem jedan krvni marker (idealno CystatinC) uz test urina, kako bih olakšao ekstrapolaciju, "precizno odredio" pravi stadij na početku i gdje su na praćenju.

Vjerujem da je niacin vjerojatno jedna od najboljih mogućnosti liječenja raznih kroničnih stanja/patologija. KBB je složeno bolesno stanje. U svojoj je "srži" to vaskularna bolest, ali ako "pritisnete sve prave gumbe", očito je moguće "vratiti" KBB unatrag.
Uz stadij 5-KBB, poznat i kao završni stadij bubrežne bolesti (ESRD), nedostatak organa donora je primarni izazov. U stvarnosti će dijaliza obično biti potrebna do kraja života pacijenta. To je snažan motivator za pacijenta da razmotri niacin.

Naposljetku, kronična bubrežna bolest moga oca preokrenuta je iz stadija 4 u stadij 2. Kada se zbroje svi podaci i povežu točkice sa svim biomarkerima, bio je blizu završnog stadija bubrežne bolesti jer je trebao imati prvi susret s nefrologom. Dakle, vjerojatno bi krenuo na dijalizu, prije ili kasnije.

Zaključak
U više od 25 dokumentiranih pojedinačnih slučajeva KBB stadija 2 do 4, nakon početka kombinirane terapije suplemenata temeljenih na GFR-u, uključujući 500 mg TID IR-Niacina, tijekom razdoblja od 3 mjeseca, bilo je moguće poboljšati njihovu bolest za najmanje jednu faza.
U temeljnim i kliničkim istraživanjima dokazi u korist niacina za KBB su jaki. Klinička istraživanja dokazuju da je niacin iznimno pogodan za liječenje i prevenciju kronične bubrežne bolesti, multimorbiditeta i konačno smrtnosti od svih uzroka.
Sampathkumar je najbolje objasnio trenutnu situaciju u liječenju KBB-i niacinom: "Studije velikih razmjera koje pokreće farmaceutska industrija vjerojatno neće biti poduzete s obzirom na nisku cijenu niacina. David se suprotstavlja moćnom Golijatu igračima koji promoviraju skupe vezive fosfora koji ne sadrže kalcij. Vrijeme je da međunarodna tijela kao što je Kidney Disease, Improving Global Outcomes (KDIGO) ukažu na korisnost niacina kao jeftinog, učinkovitog lijeka s niskim opterećenjem za smanjenje fosfora u kroničnoj bubrežnoj bolesti s višestrukim pleotropnim prednostima." [29]

Preporučene doze za liječenje kronične bolesti bubrega
Niske doze s trenutačnim oslobađanjem - niacin, 100 mg - 500 mg, 1 do 3x/dan.Non flush niacin ili niacinamid imat će jednaku učinkovitost u snižavanju razine fosfora, ali zanemarive kardiovaskularne koristi u usporedbi sa standardnim niacinom.
Natrijev bikarbonat (soda bikarbona) 1,8 g/dan (1/3 za ručak i 2/3 za večeru).
Tablete antacida kalcijevog karbonata (400-1000 mg elementarnog kalcija ili 2-4 g tablete antacida) s hranom za vezanje fosfora u hrani.
Suplementacija štitnjače u malim dozama| (25-50 µg T4/levotiroksina ili 1/2 zrna osušene štitnjače).
Metil folat (0,8 g do 2 mg L-metil folata).
Preporučeno dodatno praćenje
Stavovi autora, koji nisu liječnici, ovdje su izneseni u edukativne svrhe. Podsjećamo sve čitatelje da svakako surađuju sa svojim liječnikom prije nego započnu ovaj ili bilo koji pristup koji se temelji na prehrani.
(Stephen D. McConnell je lipidemiolog i istraživač s magisterijem iz kardiovaskularne i renalne patofiziologije. W. Todd Penberthy, dr.sc., specijalizirao se za pisanje o ciljanoj farmakoterapiji, CME-u i biomedicinskim tekstovima.)

LITERATURA:

References

1. Kidney Disease Statistics for the United States. NIDDK. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. https://www.niddk.nih.gov/health-information/health-statistics/kidney-disease

2. National Center for Health Statistics (2021) Deaths and Mortality. FastStats. https://www.cdc.gov/nchs/fastats/deaths.htm.

3. US Renal Data System. (2018) Chapter 1: Incidence, Prevalence, Patient Characteristics, and Treatment Modalities. 2:291-331. https://www.usrds.org/media/1736/v2_c01_incprev_18_usrds.pdf

4. Ketteler M, Block GA, Evenepoel P, et al. (2018) Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease - Mineral and Bone Disorder: Synopsis of the Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2017 Clinical Practice Guideline Update. Ann Intern Med 168:422-430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29459980

5. Eto N, Miyata Y, Ohno H, Yamashita T. (2005) Nicotinamide prevents the development of hyperphosphataemia by suppressing intestinal sodium-dependent phosphate transporter in rats with adenine-induced renal failure. Nephrology Dialysis Transplantation 20:1378-1384. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15870221

6. Katai K, Tanaka H, Tatsumi S, et al. (1999) Nicotinamide inhibits sodium-dependent phosphate cotransport activity in rat small intestine. Nephrology Dialysis Transplantation 14: 1195-1201 (1999). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10344361

7. Fouque D, Vervloet M, Ketteler M. (2018) Targeting Gastrointestinal Transport Proteins to Control Hyperphosphatemia in Chronic Kidney Disease. Drugs 78:1171-1186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30022383

8. Berns JS. (2008) Niacin and Related Compounds for Treating Hyperphosphatemia in Dialysis Patients. Semin Dial 21:203-205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18363600

9. Park CW. (2013) Niacin in patients with chronic kidney disease: Is it effective and safe? Kidney Research and Clinical Practice 32:1-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26889431

10. Kang HJ, Kim DK, Lee SM, et al. (2013) Effects of low-dose niacin on dyslipidemia and serum phosphorus in patients with chronic kidney disease. Kidney Research and Clinical Practice 32:21-26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26889433

11. Taketani Y, Masuda M, Yamanaka-Okumura H, et al. (2015) Niacin and Chronic Kidney Disease. Journal of Nutritional Science and Vitaminology, J Nutr Sci Vitaminol 61:S173-S175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26598845

12. Cheng SC, Young DO, Huang Y, Delmez JA, Coyne DW. (2008) A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Niacinamide for Reduction of Phosphorus in Hemodialysis Patients. Clin J Am Soc Nephrol. 3:1131-1138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18385391

13. Charnow JA (2014) Niacin May Slow Chronic Kidney Disease (CKD) Progression. Renal and Urology News. https://www.renalandurologynews.com/home/conference-highlights/kidney-week-annual-meeting/kidney-week-2014/kidney-week-2014-general-news/niacin-may-slow-chronic-kidney-disease-ckd-progression.

14. Rao M, Steffes M, Bostom A, Ix JH. (2014) Effect of niacin on FGF23 concentration in chronic kidney disease. Am J Nephrol 39, 484-490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24854458

15. Ginsberg C, Ix JH. (2016) Nicotinamide and phosphate homeostasis in chronic kidney disease: Curr Opin Nephrol Hyperten. 25:285-291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27219041

16. Streja E, Kovesdy CP, Streja DA, et al. (2015) Niacin and Progression of CKD. Am J Kidney Dis. 65:785-798. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25708553

17. Rennick A, Kalakeche R, Seel L, Shepler B. (2013) Nicotinic Acid and Nicotinamide: A Review of Their Use for Hyperphosphatemia in Dialysis Patients. Pharmacotherapy. 33:683-690. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23526664

18. Khalid SA, Inayat F, Tahir MK, et al. (2019) Nicotinic Acid as a Phosphate-lowering Agent in Patients with End-stage Renal Disease on Maintenance Hemodialysis: A Single-center Prospective Study. Cureus 11:e4566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31281749

19. Shimoda K, Akiba T, Matsushima T, et al. (1998) [Niceritrol decreases serum phosphate levels in chronic hemodialysis patients]. Nihon Jinzo Gakkai Shi 40:1-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9513376

20. Zeman M, Vecka M, Perlík F, et al. (2016) Pleiotropic effects of niacin: Current possibilities for its clinical use. Acta Pharm, 66:449-469. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27749252

21. Zhang Y, Ma T, Zhang, P. (2018) Efficacy and safety of nicotinamide on phosphorus metabolism in hemodialysis patients: A systematic review and meta-analysis. Medicine, 97: e12731. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30313075

22. Vasantha J, Soundararajan P, Vanitharani N, et al. (2011) Safety and efficacy of nicotinamide in the management of hyperphosphatemia in patients on hemodialysis. Indian J Nephrol. 21:245-249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22022084

23. Lenglet A, Liabeuf S, El Esper N, et al. (2017) Efficacy and safety of nicotinamide in haemodialysis patients: the NICOREN study. Nephrol Dial Transplant. 32:870-879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27190329

24. Liu X-Y, Yao J-R, Xu R, et al. (2020) Investigation of nicotinamide as more than an anti-phosphorus drug in chronic hemodialysis patients: a single-center, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Ann Transl Med. 8:530. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32411753

25. El Borolossy R, El Wakeel LM, El Hakim I, Sabri, N. (2016) Efficacy and safety of nicotinamide in the management of hyperphosphatemia in pediatric patients on regular hemodialysis. Pediatr Nephrol. 31:289-296. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26420678

26. Ketteler M, Wiecek A, Rosenkranz AR, et al. (2021) Efficacy and Safety of a Novel Nicotinamide Modified-Release Formulation in the Treatment of Refractory Hyperphosphatemia in Patients Receiving Hemodialysis--A Randomized Clinical Trial. Kidney Int Rep. 6:594-604. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33732974

27. Raines NH, Ganatra S, Nissaisorakarn P, et al. (2021) Niacinamide May Be Associated with Improved Outcomes in COVID-19-Related Acute Kidney Injury: An Observational Study. Am Soc of Nephrol. Kidney360. https://kidney360.asnjournals.org/content/2/1/33.

28. Takahashi Y, Tanaka A, Nakamura T, et al. (2004) Nicotinamide suppresses hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Kidney International. 65:1099-1104. https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(15)49804-7/fulltext.

29. Sampathkumar K (2016) Niacin for phosphate control: A case of David versus Goliath. Indian J Nephrol. 26:237-238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27510758

30. Sampathkumar K, Selvam M, Sooraj YS, et al. (2006) Extended release nicotinic acid - a novel oral agent for phosphate control. Int Urol Nephrol 38:171-174. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16502077

31. Edalat-Nejad M, Zameni F, Talaiei A. (2012) The effect of niacin on serum phosphorus levels in dialysis patients. Indian J Nephrol 22:174-178 . https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23087550

32. Shin S, Lee S. (2014) Niacin as a drug repositioning candidate for hyperphosphatemia management in dialysis patients. Ther Clin Risk Manag. 10:875-883. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25342908

33. Zahed NS, Zamanifar N, Nikbakht H. (2016) Effect of low dose nicotinic acid on hyperphosphatemia in patients with end stage renal disease. Indian J Nephrol 26:239-243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27512294

34. Ralto KM, Rhee EP, Parikh SM. (2020) NAD+ homeostasis in renal health and disease. Nat Rev Nephrol. 16:99-111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31673160

35. Palmer BF, Alpern RJ. (2003) Treating dyslipidemia to slow the progression of chronic renal failure. Am J Med. 114:411-412 (2003). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12714133

36. Cho K, Kim H, Rodriguez-Iturbe B, Vaziri ND. (2009) Niacin ameliorates oxidative stress, inflammation, proteinuria, and hypertension in rats with chronic renal failure. American Journal of Physiology-Renal Physiology 297:F106-F113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19420110

37. Owada A, Suda S, Hata T. (2003) Antiproteinuric effect of niceritrol, a nicotinic acid derivative, in chronic renal disease with hyperlipidemia: a randomized trial. Am J Med 114:347-353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12714122

38. Burge NJ. (2017) Association of Niacin on Phosphate Control in Advanced-Stage Chronic Kidney Disease Patients within a VA Population. https://www.semanticscholar.org/paper/Association-of-Niacin-on-Phosphate-Control-in-a-VA-Burge/988840c5343630c2e2319a85b4c05b61ecf75362.

39. Zhen X, Zhang S, Xie F, et al. (2021) Nicotinamide Supplementation Attenuates Renal Interstitial Fibrosis via Boosting the Activity of Sirtuins. Kidney Dis (Basel) 7:186-199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34179114

40. Müller D, Mehling H, Otto B, et al. (2007) Niacin lowers serum phosphate and increases HDL cholesterol in dialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2:1249-1254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17913971

41. Liu D, Wang X, Kong L, Chen Z. (2014) Nicotinic Acid Regulates Glucose and Lipid Metabolism Through Lipid Independent Pathways. Curr Pharm Biotechno. 16:3-10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25429652

42. Small C, Kramer HJ, Griffin KA, et al. (2017) Non-dialysis dependent chronic kidney disease is associated with high total and out-of-pocket healthcare expenditures. BMC Nephrol 18:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28056852

43. Golestaneh L, Alvarez PJ, Reaven NL, et al. (2017) All-cause costs increase exponentially with increased chronic kidney disease stage. Am J Manag Care 23:S163-S172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28978205

44. Dharnidharka, V. R., Kwon, C. & Stevens, G. (2002) Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. Am J Kidney Dis. 40:221-226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12148093

45. Grubb A. (2017) Cystatin C is Indispensable for Evaluation of Kidney Disease. EJIFCC 28:268-276 . https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29333146

46. Finn WF (1961-2011) PubMed, see: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=finn+wf

47. Shang D, Xie Q, Ge X, et al. (2015) Hyperphosphatemia as an independent risk factor for coronary artery calcification progression in peritoneal dialysis patients. BMC Nephrol 16:107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26187601

48. Felsenfeld AJ, Levine BS, Rodriguez M. (2015) Pathophysiology of Calcium, Phosphorus, and Magnesium Dysregulation in Chronic Kidney Disease. Semin Dial 28:564-577. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26303319

49. Monckeberg's arteriosclerosis. Wikipedia (2020). https://en.wikipedia.org/wiki/Monckeberg%27s_arteriosclerosis

50. de Brito-Ashurst, I, Varagunam M, Raftery MJ, Yaqoob MM. (2009) Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status. J Am Soc Nephrol 20:2075-2084. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19608703

51. Brauser D (2010) Baking Soda May Slow Progression of Chronic Kidney Disease. Medscape. http://www.medscape.com/viewarticle/706043.

52. Kumakura S, Sato E, Sekimoto A, et al. (2021) Nicotinamide Attenuates the Progression of Renal Failure in a Mouse Model of Adenine-Induced Chronic Kidney Disease. Toxins (Basel) 13:50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33440677

53. Hussain S.Singh A, Alshammari TM, et al. (2020) Nicotinamide Therapy in Dialysis Patients: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Saudi J Kidney Dis Transpl 31:883-897. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33229753

54. He YM, Feng L, Huo D-M, Yang Z-H, Liao Y-H. (2014) Benefits and harm of niacin and its analog for renal dialysis patients: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol 46:433-442. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24114284

55. Faivre A, Katsyuba E, Verissimo T, et al. (2021) Differential role of nicotinamide adenine dinucleotide deficiency in acute and chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 36, 60-68 . https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33099633

56. Hasegawa, K. (2019)cNovel tubular--glomerular interplay in diabetic kidney disease mediated by sirtuin 1, nicotinamide mononucleotide, and nicotinamide adenine dinucleotide Oshima Award Address 2017. Clin Exper Nephrol 23:987-994. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30859351

57. Hasegawa, K. Wakino S, Sakamaki Y, et al. (2016) Communication from Tubular Epithelial Cells to Podocytes through Sirt1 and Nicotinic Acid Metabolism. Curr Hypertens Rev 12:95-104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26931474

58. Ilkhani F, Hosseini B, Saedisomeolia A (2016) Niacin and Oxidative Stress: A Mini-Review. J Nutri Med Diet Care. 2:014. https://clinmedjournals.org/articles/jnmdc/journal-of-nutritional-medicine-and-diet-care-jnmdc-2-014.php

59. Lenglet A, Liabeuf S, Guffroy P, et al. (2013) Use of Nicotinamide to Treat Hyperphosphatemia in Dialysis Patients. Drugs R D 13:165-173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24000048

60. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. (1985) Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia, 28:412-419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3899825

61. Wallace TM, Levy JC, Matthews DR (2004) Use and abuse of HOMA modeling Diabetes Care 27:1487-1495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15161807

62. Editorial (2018) Making more of multimorbidity: an emerging priority. The Lancet. 391:1637 https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)30941-3/fulltext.

63. Arias E, Heron M, Tejada-Vera B. (2013) United States life tables eliminating certain causes of death, 1999-2001. Natl Vital Stat Rep 61:1-128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24968617

64. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. (1986) Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 8:1245-1255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3782631